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       2月1日，位于成都市温江区的成都医学城传来消息，四川科伦博泰生物医药股份有限公司和国际制药巨头默沙东联合开发的创新药品，获得国家药品监督管理局药品审评中心的突破性疗法认定。这也意味着，科伦博泰与默沙东的携手合作取得阶段性成效。去年底，科伦博泰刷新了成都创新药“出海”的金额纪录—科伦博泰与默沙东签署合作协议，双方合作开发7款临床前用于治疗癌症的抗体偶联物（ADC）药物，科伦博泰将收到1.75亿美元首付款，里程碑付款合计不超过93亿美元。

       四川科伦博泰生物医药股份有限公司是四川科伦药业控股子公司，也是一家成立于2016年，专注于创新药研发生产的企业。作为一家“年轻”的生物医药公司，科伦博泰缘何得到国际制药巨头青睐？如何一举拿下海外“大单”？

积累！

一年3次“牵手”奠定合作基础

       “实际上，从2022年初起，我们跟默沙东已先后开展了3次合作，合作项目潜在总收入近118亿美元。”四川科伦博泰生物医药股份有限公司总裁葛均友表示。

       这3次合作涉及9个创新ADC药物项目的合作，创下成都创新药对外授权交易的新纪录，也为成都生物医药产业带来巨大产业价值。

科伦博泰研发人员正在操作仪器

       ADC即抗体偶联药物，由三部分偶联组成：能够精准“锚定”癌细胞的单克隆抗体，高活性的小分子化疗药物，通过一个化学连接子把两者链接起来。默沙东是全球领先的生物制药公司，默沙东实验室总裁李耀廸表示，“ADC技术的进步正在促进新一代癌症候选药物的产生，能够更精确的将强效抗癌药物递送到肿瘤部位，我们将继续扩大肿瘤药物在研管线，并期待与科伦博泰团队合作，为有需要的患者开发这些候选药物。”

       大单并不是一蹴而就。“最开始，默沙东的研发团队在美国寻找ADC药物的合作方，他们通过科伦药业布局在美国的研究机构，找到了我们。”葛均友介绍，当时，对方对我们的研发技术和药物临床有效性等并不是特别了解，表示需要通过初步合作并进一步观察我们的临床疗效和安全性数据之后，再沟通授权合作事宜。

       随后，双方成立了联合开发工作组。在沟通和碰撞中，科伦博泰的专业和技术逐渐得到认可。葛均友举例，“在最近的一次合作协议签订前，默沙东对相关项目授权和股权投资事宜开展了专业全面的尽调，总计提出了2000余个问题，我们中美技术、商务、资本、法务等团队接力配合，在收到问题的24小时内给出回复。”

       “与国际制药巨头的合作，也将为企业发展带来更广阔的空间。”葛均友谈到，默沙东的临床开发、资金、商业转化能力在全球领先，既助力科伦博泰进一步提升研发能力和国际合规性等，也拓宽了科伦博泰产品应用的疾病领域和市场前景。

拼搏！

持续提升创新核心竞争力

       创新是生物医药企业的核心竞争力。市场认可的背后，更需企业不断汇集各类创新资源要素。

       2022年10月，生物靶向药物国家工程研究中心在温江揭牌成立，这是国家发展改革委在全国唯一布局的国家级生物靶向药物研发和产业化基地。该中心由科伦博泰联合相关高校、科研院所和产业链上下游企业，搭建协同创新机制，组建而成。

       葛均友介绍，自2013年以来，科伦药业已累计投入百亿元研发创新资金，历经6年发展，科伦博泰建立了符合创新药研究规律的多技术类别、全功能平台研发体系，引进多名高层次专家，打造了1200余人的研发团队。

科伦博泰工作人员正在加紧进行药物研发

       春节后复工，科伦博泰的各大办公区、实验室一片繁忙景象，开启新年“加速度”。在液相实验室、功能活性实验室、分离分析实验室、结构表征实验室，研发人员有条不紊地操作精密仪器设备。“24小时待命是常态。”该公司大分子研发中心药物发现部副部长龙虎表示，不管工艺研发部门何时拿来药物样品，实验室必须第一时间得出检测数据，才能进行下一步工艺研究或生产。

       “2022年，在成都疫情防控的严峻时刻，全公司200多名重点项目的科学家，吃住、工作都在公司，为的就是不耽误新药研发的进度。”科伦博泰办公室负责人韩静例举。

       “创新药物研发投入大、风险高，只有拼搏和追赶，密切跟进全球的新靶点、新机制和新技术突破性进展，才有未来。”韩静介绍，科伦博泰目前共有30余项创新药物研究，其中14项获批开展临床研究。

       这样的拼搏和追赶的氛围，在成都医学城日渐浓厚。成都医学城管委会相关负责人介绍，1月初，温江编制发布了全市首张创新药产业建圈强链职责清单。目前，成都医学城已建成国家级重点实验室2个、国家级研发中心9个、省级研发平台192个，汇聚药明康德等研发型企业160余家。同时，发挥科伦、罗欣等行业领军企业带动作用，招引上下游协作企业350余家。

四川科伦博泰生物医药股份公司供图

通货膨胀、经济衰退、《美国降低通货膨胀法案》的通过，以及投融资放缓，似乎都影响了2022年的BD交易。并购和许可交易的数量均有所下降。1月11日，发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章对2022年生物制药企业交易/并购情况进行了分析，并重点介绍了值得关注的交易。本文做了翻译和整理，供读者参考。

来源：Nature Reviews Drug Discovery

该报告纳入分析的交易类型涉及生物制药，消费者和非处方药（OTC），药物递送技术、合同研究、制造和临床试验服务，但不包括设备、诊断、研究工具、动物健康和保险。

兼并与收购

根据Citeline Biomedtracker数据，2022年的并购（M&As）交易总金额为870亿美元，仅为2021年1530亿美元总额的一半。此外，与2021年相比，2022年10亿美元以上并购数量下降了一半以上。交易量方面较2021年也有所下降，2022年共发生171起，而2021年则为196起。

Fig.1 | 2022年生物制药领域交易 a，并购（M&As）数量，包括收购整个公司和收购大部分股权。并购交易的数量包括未披露价值（金额）的交易。b，授权合作。总的数量包括没有披露价值的交易。c，按治疗领域划分的授权合作。如果适用，涉及多个治疗领域的交易可以计算多次。*“其他”类别包括过敏、胃肠病、血液病、妇科、骨科、肾脏、风湿病、泌尿科和未指明的治疗领域。

体量相当的大型制药公司之间的并购交易在2022年再次缺席，主要发生在中小型生物技术企业。

安进在年底以278亿美元收购Horizon Therapeutics公司，这是2022年最大的一笔收购，为安进带来了用于罕见自身免疫和炎症性疾病的上市产品和在研管线。此笔交易也是安进历史上最昂贵的并购，超过了2001年斥资180亿美元的Immunex收购案。2022年，安进还在自免领域进行了另一笔重大交易，以37亿美元收购了ChemoCentryx。

Table 1. 2022年制药行业并购交易TOP 10

注：本文作者未将优时比19亿美元收购Zogenix公司纳入，特此更正

2022年金额超10亿美元的并购交易共16起。免疫炎症是四个关键治疗领域之一，占总交易量的19%，安进-Horizon交易的金额占了这16项交易总金额近一半（45%）。紧随免疫炎症之后的是神经病学，这主要归功于辉瑞收购Biohaven及其预防偏头痛药物Nurtec ODT (rimegepant)。肿瘤学和血液学各占超10亿美元并购交易数量的19%。

Fig.2 | 2022年价值≥10亿美元的16宗并购交易领域分布 a，按并购交易数量分布。b，按并购交易金额分布

2022年，生物类似药领域发生了两起重磅交易，延续了大盘股公司退出该领域的趋势，而规模更小、更专注的公司则从中受益。Viatris（由辉瑞旗下的Upjohn与Mylan合并而成）的生物类似药业务被印度Biocon Biologics公司以33亿美元收购，其中包括治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病的重要产品。另一笔交易是Samsung Biologics（三星生物）用24亿美元买下了Biogen（渤健）持有的Samsung Bioepis公司50%的股份。两家公司于2011年成立了该公司（Samsung Bioepis），并开发了涉及免疫学、肿瘤学和眼科领域的生物类似药。

合作授权交易

与并购交易不同的是，整个2022年的合作授权交易量呈下降趋势，而总价值（金额）略高于前一年，部分是由于高价值交易的影响。与2021年的1200笔交易相比，2022年仅有971笔合作授权交易，较2021年减少了21%（Fig.1b）。然而，2022年有56笔交易达到10亿美元以上大关，总数的下降被总金额的小幅上升所抵消（2022年为1790亿美元，2021年为1780亿美元）。

2022年TOP 10合作授权交易的总价值为547亿美元（2021年为396亿美元），占年度总额的近三分之一。与前几年一样，这些大型交易大多发生在今年晚些时候，导致交易价值在第四季度达到峰值。主要由大型制药公司与小型公司签订授权协议，主要集中在肿瘤学领域，利用小型公司的药物发现和技术平台开发新型药物。

Table 2. 2022年制药行业合作授权交易TOP 10

a，四川科伦药业有限公司子公司；AI，人工智能；CAR，嵌合抗原受体；IgM，免疫球蛋白 M；mRNA，信使RNA；PD1，程序性细胞死亡蛋白1；TCR, T细胞受体；TYK2，酪氨酸激酶2；VEGF，血管内皮生长因子。

这些大型交易在协议方面，仍是里程碑付款为主要形式，而预付款相对较少，从而降低财务风险。今年价值最高的一笔合作交易为科伦博泰与默沙东签订的合约。科伦博泰授予默沙东独家开发、生产和销售7款用于治疗癌症的临床前抗体药物偶联物（ADC）。潜在价值为95亿美元，其中93亿美元是里程金，默沙东还同意对科伦博泰进行一笔未公开的股权投资。这是两家公司在七个月内达成的第三项合作协议。武田制药以60亿美元收购了Nimbus Therapeutics的NDI-034858令人意外，这同时也是本年度估值最高的一项交易。NDI-034858是一种口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。该款产品是百时美施贵宝first-in-class TYK2抑制剂deucravacitinib （Sotyktu）的潜在竞争者。deucravacitinib已于2022年获FDA批准上市，用于治疗斑块状银屑病。由于最近NDI-034858在银屑病治疗中的IIb期研究获得积极结果，该药物的开发风险降低，武田将向Nimbus支付40亿美元的预付款，并在实现年净销售额40亿美元和50亿美元后，分别支付10亿美元的里程碑付款。武田预计在2023年启动针对银屑病的III期试验。总体而言，肿瘤领域的授权合作交易数量持续上升，占2022年总数的35%，而2021年为34%（Fig.1c）。精神神经领域交易数量排名第二（19%），与2021年相比出现显著增长。而2021年排名第三，仅占当时交易数量的12%。2022年，传染病领域交易的增速放缓（12%），在连续两年位居第二之后，排名降至第三，前两年COVID-19相关的交易处于顶峰。

       成都温江区，四川科伦博泰生物医药股份有限公司（简称“科伦博泰”）所在地，这里布局了不少实验室，数百名技术人员每天都和各种“粉末”打交道，最终找到药效的最优解。

1月18日下午，红星新闻记者在科伦博泰的一个产品检测实验室看到，这里布局了弯弯曲曲类似手臂模样的白色装置，一些精密检测仪器静悄悄地“躺”在桌子上，一侧的电脑屏幕不时跳动，密集显示出产品参数。

这是科伦博泰ADC药物的检测场所，“我们研发的ADC药物现已经进入临床阶段。”科伦博泰大分子研发中心药物发现部副部长龙虎拿着一个装了白色粉末的小瓶向记者说道，ADC药物研发和检测过程异常繁琐，需要进行成千上万次技术测试。

目前，科伦博泰实验中不断出炉的“成都造”ADC药物正在“出海”，实现成都本地药企在全球市场“掘金”。

▲科伦博泰实验室

一年三次合作

海外药企巨头关注“成都造”药品

去年12月22日，科伦博泰与来自美国的全球药企巨头默沙东宣布，双方达成独占许可及合作协议，合作开发7款临床前用于治疗癌症的抗体偶联物（ADC）药物。合作协议生效后，科伦博泰将获得1.75亿美元的首付款。后续的合作中，科伦博泰预计会获得来自默沙东不超过93亿美元的付款。

去年年底的这次合作，是科伦博泰和默沙东的第三次“牵手”。值得注意的是，在ADC药物领域，科伦博泰是默沙东在中国大陆唯一的合作方。

一年三次频繁“牵手”背后，“成都造”药品何以获得国际巨头关注？

“默沙东的研发团队在美国寻找ADC药物的合作方，他们找到了我们。然而当时对方对我们的研发技术和项目质量并不是特别了解，表示需要通过初步合作并进一步观察我们的临床疗效和安全性数据之后，再沟通授权合作事宜。”科伦博泰CEO葛均友博士回忆了当时的合作过程，“后来，我们做了临床试验，数据出来之后，效果不错，默沙东最终敲定和我们的首笔合作。”

全球生物医药行业并不缺乏ADC药物的研制企业，而行业存在鱼龙混杂的情况，尤其是默沙东这样的行业巨头，在选择合作伙伴时异常苛刻。

▲科伦博泰CEO葛均友博士

在葛均友看来，获得默沙东的关注，还与企业海外布局有关系。早前，科伦药业便在美国新泽西州设立了研究机构，而科伦博泰是科伦药业的控股子公司，这为企业与美国同行沟通，进而拓展海外市场提供了直接便利。

继去年年初首次合作后，默沙东对科伦博泰的项目研发感到满意，在去年下半年连续抛出了两次合作“橄榄枝”。“这三次‘牵手’累计敲定了100多亿美元的合作订单。”葛均友说，在技术合作外，默沙东还以参股形式参与科伦博泰的发展。

海外药企巨头在全球选择合作伙伴，这其实是备选企业之间高度竞争的过程。葛均友说，公司业绩的成长性、技术研发能力、未来在资本市场的前景等，都是决定企业是否拿下跨国订单尤其是获得股权投资的关键因素。

提升研发水平

扩大建圈强链“朋友圈”

ADC药物的用途是什么？葛均友介绍，这种药品在治疗人体肿瘤方面可发挥重要作用，“化疗是全球肿瘤治疗的最重要方式之一，然而，化疗过程会对人体健康产生较大影响，可能产生较严重毒副作用。ADC药物结合了化疗和精准医疗的优势，从而形成靶向治疗。”

葛均友打了个比方——可以把ADC药物理解为一种带有靶向弹头的精准化疗药，然而，这种药品的研发难度极大，“首先是靶向性，需要确保药品不能产生脱靶毒副作用；其次，要把控好药物的‘杀伤力’，在杀伤既有肿瘤细胞的同时，不能对人体健康造成危害；而最重要的是，连接抗体和药物之间的技术也非常关键，以确保药物在肿瘤微环境中释放。”

ADC药物的研发需要兼顾药效和安全性，这一问题成为摆在不少同行企业研发进程上的“拦路虎”。

“这只是你看到的其中一个环节，我们每生产一批ADC药物都是以月为单位，周期较长。”在参观企业的产品检测实验室时，科伦博泰大分子研发中心药物发现部副部长龙虎向红星新闻记者介绍，实验项目耗时较长且不能中断，实验室设备会保持每天24小时运转。

从长远看，与行业巨头合作也是对企业业务能力的重塑和提升。“严苛的标准，也会刺激我们提升技术水准和产品的合规性。”葛均友说，今年企业会有创新药上市，还有两项ADC药物和一项生物类似药申报生产，也会向港交所递交上市申请。

▲科伦博泰实验室

在做好自身发展同时，科伦博泰正在参与成都产业建圈强链。去年10月，由科伦博泰联合相关单位组建的生物靶向药物国家工程研究中心揭牌。葛均友透露，将借助这个平台，引入海外优质科研资源，围绕ADC药物领域进行关键核心技术攻坚，这会在研发、检测、分析等环节带动成都生物医药上下游产业链发展。

在此之前，成都药企“出海”的案例并不少见。海创药业已在美国、澳大利亚等地建立分支机构，迈克生物研发的相关体外诊断产品也持续“出海”。

“中国近年来进入原创生物药出海的高峰期，科伦博泰本次‘出海’创造了国内药企海外授权的金额记录，也标志着海外一线医药巨头对中国原创新药研发水平的全面认可。更值得一提的是，科伦博泰作为成都本土药企，这一点显得尤为可贵。”允治资本合伙人罗超说。

创新药是成都产业建圈强链的一条重点产业链，随着去年国家精准医学产业创新中心、同位素及药物国家工程研究中心、天府实验室等科研平台相继揭牌运行，成都生物医药产业建圈强链“朋友圈”正在扩大。